Mehrschichtige Störung des Infektionsgeschehens in humanen Zellen

Weltweit nehmen Antibiotikaresistenzen rasant zu. Gleichzeitig werden immer weniger neue Antibiotika entwickelt. Die Entwicklung neuer, innovativer Ansätze zur Behandlung von Infektionskrankheiten ist dringend nötig. TargetInfectX will RNA-Interferenz (RNAi) durch kleine inhibitorische RNA-Moleküle, so genannten siRNAs (abgeleitet von „small inhibitory RNA“) nutzen, um einerseits humane Proteine als Zielstrukturen für antiinfektive Interventionen zu identifizieren und andererseits die Wirksamkeit spezifischer siRNAs beurteilen zu können.

Die Entdeckung von Antibiotika in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts gab der Entwicklung vieler Antiinfektiva den Anstoss. Damit liessen sich die meisten Infektionskrankheiten behandeln und die Morbidität und Mortalität nahm entsprechend ab. Mit dem immer häufigeren Auftreten von zum Teil mehrfach resistenter Erreger und der gleichzeitigen Abnahme von Weiterentwicklungen herkömmlicher Antiinfektiva seitens der pharmazeutischen Industrie, zeichnet sich die Gefahr eines postantibiotischen Zeitalters ab. 



Ziel dieses Projekts ist die Nutzung der RNA-Interferenz (RNAi) und komplementärer Technologien zur umfassenden Identifizierung und Einschätzung der Bedeutung humaner Faktoren bei Infektionsgeschehen. Ausserdem soll geprüft werden, ob der Knock-down humaner Faktoren durch den kombinatorischen Einsatz spezifischer, kleiner inhibitorischer RNA-Moleküle (siRNAs) einen wirksamen Eingriff in das Infektionsgeschehen bieten kann.

TargetInfectX baut auf den Ergebnissen und Erkenntnissen aus dem RTD-Projekt InfectX (2009–2013) auf. Im Rahmen von InfectX haben wir einen umfangreichen RNAi-Datensatz bei Infektion menschlicher Zellen durch unterschiedliche Erreger gewonnen und Modelle zur Interpretation solcher Daten entwickelt. Allerdings haben wir bislang nur einen Bruchteil der Phänotypen-Information in unseren bildbasierten Assays erforscht. Daher werden wir nun einen umfassenden Katalog phänotypischer Merkmale auf Zellebene erfassen, um humane Proteine identifizieren zu können, die beim Eindringen eines Erregers in menschliche Zellen auftreten. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass kleine inhibitorische RNA-Moleküle (siRNAs) die Zellfunktion auf mehreren Ebenen stark stören kann und deshalb eventuell therapeutisches Potenzial haben. Auf translationaler Ebene werden wir daher das Potenzial von siRNAs als neuartige Kombinationstherapie gegen Infektionen an geeigneten Tiermodellen untersuchen.



Konkrete Ziele dieses Projekts sind:

• Erforschung mehrerer phänotypischer Eigenschaften auf Zellebene zur Feststellung von entsprechenden Verbindungen mit molekularen Mechanismen, die für den Infektionsvorgang relevant sind;
• Untersuchung von durch siRNA-Bindesequenzen vermittelten Off-Target-Effekten und Genregulationsmechanismen;
• Entfaltung von On- und Off-Target-Effekten zur Kartierung der Gene für spezifische Phänotypen;
• Übertragung der erworbenen Erkenntnisse auf In-vitro- und In-vivo-Modelle zur Feststellung neuer Möglichkeiten der Infektionsbekämpfung;
• Kooperationen mit externen Partnern über eine gemeinsame Plattform, die unter anderem Software, analytische Infrastruktur und Modelle umfasst.

Updated July 2014